Тяжелая сердечная недостаточность постепенно лишает сердце способности нормально перекачивать кровь. Пациенту может не хватать воздуха после нескольких шагов, лежать горизонтально становится трудно, а обострения регулярно приводят в больницу. Вернуть погибшие клетки сердечной мышцы современная медицина пока не умеет. В Китае врачи попробовали восполнить потерю другим способом: во время операции пациентам ввели в поврежденный миокард выращенные в лаборатории кардиомиоциты. Через год клеточная терапия дала заметные улучшения по нескольким показателям работы сердца и переносимости физической нагрузки.
В испытании участвовали 20 пациентов с тяжелой ишемической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса. Левый желудочек у всех участников выбрасывал за одно сокращение не более 45% находившейся в нем крови. При ишемической болезни коронарные артерии не обеспечивают сердечную мышцу достаточным количеством крови и кислорода. Если кровоснабжение нарушается надолго, часть кардиомиоцитов погибает, а сократительная способность сердца снижается.
Пациентам требовалось аортокоронарное шунтирование. Во время операции хирурги создают для крови обходной путь вокруг суженного или закупоренного участка коронарной артерии. Шунтирование улучшает кровоснабжение сохранившегося миокарда, но не возвращает уже погибшие клетки сердечной мышцы. При крайне тяжелой сердечной недостаточности помочь может трансплантация сердца, однако количество донорских органов ограничено.
Клеточная терапия должна решить другую задачу: доставить в поврежденные участки новые кардиомиоциты. Для их производства использовали индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, сокращенно iPSC. Зрелые клетки сначала перепрограммируют и возвращают в состояние, в котором они снова способны развиваться в разные типы клеток организма. Затем ученые направляют развитие в нужную сторону и выращивают клетки сердечной мышцы.
Метод не требует эмбриональных стволовых клеток. Исходный материал получают из зрелых клеток, а перепрограммирование возвращает им плюрипотентность, то есть способность превращаться в разные специализированные клетки. Для лечения сердца полученные iPSC выращивали до стадии кардиомиоцитов и готовили клеточный препарат для введения непосредственно в миокард.
20 участников случайным образом разделили на две группы по десять человек. Все перенесли аортокоронарное шунтирование. Первой группе во время операции дополнительно ввели кардиомиоциты в сердечную мышцу, второй провели только шунтирование. Сравнение позволяло отделить изменения после клеточной терапии от эффекта самой операции.
После хирургического лечения врачи наблюдали за пациентами 12 месяцев. Состояние сердца проверяли с помощью медицинской визуализации, лабораторных анализов и функциональных тестов. Главной целью раннего испытания была безопасность. При использовании клеток, полученных из iPSC, особенно важно контролировать риск опухолевого роста и опасных нарушений сердечного ритма.
Через два месяца девять из десяти пациентов после клеточной терапии достигли II функционального класса сердечной недостаточности по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. При II классе человек нормально чувствует себя в покое, а обычная физическая активность вызывает лишь небольшое ограничение из-за одышки, утомляемости или других симптомов. У пациентов уменьшились одышка и чувство стеснения в груди. В контрольной группе до сопоставимого уровня восстановились шесть человек из десяти.
Разница проявилась и в тесте шестиминутной ходьбы. Пациент идет по ровной поверхности шесть минут, после чего врачи измеряют пройденное расстояние. Тест показывает, насколько сердечная недостаточность ограничивает физическую нагрузку в условиях, близких к обычной повседневной активности. После клеточной терапии участники в среднем смогли проходить на 168,8 метра больше, чем до лечения. Прирост оказался почти вдвое выше результата контрольной группы.
К концу 12-месячного наблюдения преимущество клеточной терапии сохранялось по нескольким объективным показателям. Пациенты лучше проходили шестиминутный тест, у них сильнее улучшилось кровоснабжение сердечной мышцы и увеличилось относительное утолщение стенки сердца при сокращении. Последний показатель помогает оценить, насколько активно сокращается миокард.
Однако результаты нельзя свести к утверждению, что у девяти из десяти пациентов через год полностью восстановилась работа сердца. Авторы публикации не обнаружили статистически значимой разницы между группами через 12 месяцев по фракции выброса левого желудочка, объему желудочка, площади рубцовой ткани, функциональному классу сердечной недостаточности и результатам опросника качества жизни. Поэтому исследование указывает на улучшение отдельных функциональных и инструментальных показателей, но пока не доказывает полное восстановление сердечной функции.
Изменения насосной работы также оценивали по ударному объему, то есть количеству крови, которое сердце выбрасывает за одно сокращение. В группе клеточной терапии показатель увеличился, тогда как у пациентов после одного шунтирования снизился. Одновременно методы визуализации показали улучшение общего кровоснабжения миокарда и сократимости его стенок у пациентов, получивших кардиомиоциты.
Все десять участников клеточной группы прожили весь 12-месячный период наблюдения. В контрольной группе один пациент внезапно умер через восемь месяцев после операции. Выборка из 20 человек слишком мала, чтобы по одному случаю судить о влиянии терапии на смертность. Исследование изначально не предназначалось для проверки способности лечения продлевать жизнь.
Отдельного внимания потребовали нарушения сердечного ритма. В течение первых четырех недель после введения клеток у всех десяти пациентов появился ускоренный идиовентрикулярный ритм. При подобной аритмии импульсы начинают исходить из желудочков сердца, а частота сокращений превышает обычную для желудочкового замещающего ритма. Чаще всего нарушение возникало через пять-семь дней после трансплантации клеток.
У двух пациентов зарегистрировали клинически значимую желудочковую тахикардию с частотой выше 140 ударов в минуту. Максимальная выраженность аритмии пришлась на вторую-третью неделю после процедуры. В обоих случаях нормальный ритм удалось восстановить с помощью кардиоверсии, после чего желудочковая тахикардия полностью прекратилась. Устойчивой желудочковой тахикардии в период с первого по шестой месяц наблюдения исследователи не зарегистрировали.
За 12 месяцев врачи также не обнаружили опухолей, связанных с введенными клетками. Контроль опухолевого роста особенно важен при использовании iPSC. После перепрограммирования клетки способны активно делиться и развиваться в разные ткани, поэтому производители клеточных препаратов должны добиться максимально полного превращения исходного материала в нужный тип клеток и исключить остаток недифференцированных клеток.
Результаты безопасности поэтому нельзя описывать как полное отсутствие осложнений. Опухолей и устойчивой желудочковой тахикардии исследование не выявило, однако ранние желудочковые аритмии возникли у всей группы клеточной терапии. Авторы прямо указывают, что дальнейшие испытания должны определить соотношение пользы и риска при пересадке кардиомиоцитов, выращенных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток.
Исследование включало всего 20 человек и проходило в одном медицинском центре, поэтому полученных данных недостаточно для применения метода в обычной клинической практике. Маленькая выборка особенно мешает оценить редкие осложнения, влияние лечения на смертность и устойчивость улучшений в течение нескольких лет. Авторы называют испытание ранней стадией клинической проверки, а основной конечной точкой служила безопасность процедуры.
Испытание при этом стало крупнейшим рандомизированным контролируемым исследованием кардиомиоцитов, полученных из iPSC, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью. Регенеративные методы лечения сердца изучают и другие группы: потерянные кардиомиоциты самостоятельно практически не восполняются, поэтому ученые проверяют разные способы добавить сердцу новую сокращающуюся ткань.
Следующий этап должен дать ответ на вопросы, которые исследование с 20 участниками решить не может. Третью фазу испытаний клеточной терапии начали в нескольких больницах Китая. На большей группе пациентов врачи планируют проверить длительность улучшений, частоту осложнений и безопасность пересаженных кардиомиоцитов. Особое внимание потребуется ранним желудочковым аритмиям, поскольку именно нарушения ритма пока остаются одним из главных ограничений метода.