Жанна Кальман прожила больше 122 лет и до сих пор считается самым старым человеком с документально подтверждённым возрастом. Почти целый век она курила, но рак у неё так и не обнаружили. Подобные исключения давно ставят перед онкологами сложный вопрос: почему один человек заболевает даже без очевидных факторов риска, а другой десятилетиями подвергается воздействию канцерогенов и остаётся здоровым?
Генетикой разницу объяснить удаётся лишь частично. Даже однояйцевые близнецы с почти одинаковым набором генов и похожими условиями жизни могут сильно различаться по риску рака. Международный исследовательский проект ATLAS проверит ещё один возможный фактор: аутоантитела, белки иммунной системы, которые связываются не с вирусами или бактериями, а с собственными молекулами организма.
Аутоантитела хорошо известны по аутоиммунным заболеваниям, при которых иммунитет атакует здоровые клетки и ткани. Однако накопленные данные указывают на гораздо более сложную роль. Часть аутоантител способна ослаблять иммунный надзор за изменёнными клетками и облегчать рост опухоли. Другие могут работать в противоположную сторону, помогая иммунной системе распознавать раковые клетки и уничтожать их.
Учёным пока неясно, какие аутоантитела действительно влияют на вероятность рака, а какие лишь сохраняют след уже произошедших иммунных процессов. ATLAS должен помочь разделить две группы. Для исследования соберут образцы крови у долгожителей, людей с высоким наследственным риском рака и участников, которые много лет курили или подвергались другим известным факторам риска, но не заболели.
Связь иммунной системы с раком учёные обсуждают с конца XIX века. Организм постоянно сталкивается с клетками, в которых происходят опасные изменения, а иммунитет способен распознавать и уничтожать часть из них до появления опухоли. Изучение этого механизма со временем привело к развитию иммунотерапии, которая усиливает или перенаправляет собственную защиту организма против раковых клеток.
Один из наиболее известных методов, CAR-T-клеточная терапия, использует Т-лимфоциты самого пациента. Клетки извлекают из организма и генетически изменяют, добавляя им химерный антигенный рецептор . Новый рецептор позволяет клеткам находить определённые мишени на раковых клетках. После обработки клетки возвращают пациенту, где они начинают атаковать опухоль. Для некоторых видов рака крови, которые раньше практически не поддавались лечению, CAR-T-терапия уже может приводить к излечению.
Похожий принцип пытаются применить к макрофагам. Макрофаги относятся к клеткам врождённого иммунитета, умеют проникать в опухолевую ткань и поглощать клетки вместе с клеточными остатками. Методы лечения, в которых макрофаги специально настраивают на борьбу с опухолью, уже дошли до ранних клинических испытаний.
Антитела на фоне клеточной иммунотерапии изучали гораздо меньше. В норме антитела распознают чужеродные молекулы, например компоненты вирусов. Иногда иммунная система производит аутоантитела, которые связываются с собственными белками, ДНК и другими структурами организма.
Аутоантитела присутствуют даже в крови здоровых людей. Обычно они слабо связываются со своими мишенями и не вызывают заметных нарушений, поэтому долгое время врачи интересовались ими в основном как диагностическими маркерами аутоиммунных заболеваний. При ревматоидном артрите и некоторых других болезнях характерные аутоантитела можно обнаружить за несколько лет до появления симптомов.
Позднее выяснилось, что отдельные аутоантитела способны напрямую менять работу иммунной системы. Особенно важны молекулы, которые атакуют цитокины. Цитокины служат химическими сигналами между клетками и помогают иммунитету координировать воспаление, аллергические реакции, защиту от инфекций, аутоиммунные процессы и борьбу с опухолями.
Во время пандемии COVID-19 исследователи обнаружили серьёзные последствия нарушения этой координирующей системы. Аутоантитела против некоторых цитокинов подавляли противовирусную защиту и, по данным одного крупного исследования, были связаны примерно с 20% смертей от COVID-19. Иммунитет лишался части механизмов, необходимых для борьбы с вирусом.
Позже похожие аутоантитела связали с тяжёлым течением нескольких других опасных вирусных инфекций. У некоторых людей нейтрализация цитокинов создаёт уязвимость, сопоставимую по последствиям с ослабленным иммунитетом, хотя обычного иммунодефицита у пациента может не быть. Известны и противоположные по последствиям случаи: определённые аутоантитела нейтрализуют цитокины, участвующие в защите от воспалительных заболеваний кишечника.
Для онкологии важен сам принцип. Если естественные аутоантитела способны настолько сильно менять действие цитокинов при инфекциях и воспалении,