Седина, морщины, ухудшение зрения, слуха и памяти обычно связывают с постепенным износом организма. Долгое время одна из основных моделей старения опиралась на ту же идею: белки, ДНК, клеточные структуры и органы понемногу накапливают повреждения, а системы восстановления с возрастом справляются с ними всё хуже. Исследования миллионов клеток мышей показывают более сложную картину. Возрастные перемены идут неравномерно и затрагивают далеко не все клетки. В определённые периоды одни клеточные популяции быстро сокращаются, другие почти не меняются, а третьи, наоборот, начинают активно расти. У человека первые признаки такой перестройки могут появляться ещё до 30 лет.
Учёные пришли к этому выводу после анализа старения на уровне всего организма. Поиск одного повреждённого белка или единственной молекулярной цепочки не давал полной картины: с возрастом связаны многочисленные белки и биохимические процессы, причём их влияние зависит от типа клетки и ткани. Поэтому исследователи решили проследить десятки тысяч изменений активности генов сразу в сотнях типов клеток.
Для такой работы понадобился метод, который позволяет изучать миллионы отдельных клеток из разных органов и одновременно видеть, какие гены работают внутри каждой из них. В одной из серий экспериментов учёные обработали 21 миллион клеток из 14 тканей и органов примерно 50 самцов и самок мышей пяти возрастов. Для каждой клетки получили данные об экспрессии генов, то есть измерили, какие гены активны и насколько интенсивно. Благодаря этому исследователи смогли проследить, как на протяжении жизни меняется состав клеток в разных частях организма.
Мышам было 3, 6, 12, 16 и 23 месяца. Исследователи приблизительно сопоставили эти этапы с человеческим возрастом 20, 30, 50, 60 и 75 лет. В каждой клетке анализировали активность 20 тысяч генов. По полученному молекулярному профилю определяли тип клетки, а затем сравнивали численность клеточных популяций у животных разного возраста. Всего удалось выделить 536 основных типов и 1828 подтипов клеток.
Возраст заметно менял лишь около четверти из 1828 подтипов. Остальные сохраняли относительно стабильную численность на протяжении жизни. Старение, таким образом, не затрагивало все клетки одинаково. Особенно сильные изменения происходили в ограниченном наборе уязвимых популяций, причём каждая из них начинала меняться в свой период.
Первый отчётливый этап у мышей приходится на промежуток между тремя и шестью месяцами, приблизительно соответствующий 20–30 годам у человека. В этот период уменьшается количество некоторых жировых и мышечных клеток. Одновременно сокращаются две популяции незрелых клеток мозга, способных участвовать в восстановлении разных типов мозговой ткани. Значит, часть клеточных ресурсов, связанных с поддержанием тканей, начинает уменьшаться задолго до появления привычных внешних признаков старения.
Между шестью и 12 месяцами у мышей, что примерно соответствует человеческим 30–40 годам, сокращение затрагивает клетки, необходимые для нормальной работы и восстановления тканей. Среди них теноциты, основные клетки сухожилий, клетки вокруг кровеносных сосудов, которые помогают поддерживать их работу, гладкомышечные клетки толстой кишки и эпителиальные клетки почек, участвующие в фильтрации крови. Уменьшается и количество некоторых иммунных клеток , защищающих отдельные ткани, включая кишечник.
Примерно к 12 месяцам у мышей, то есть приблизительно к 40–50 годам по человеческой шкале, направление перемен меняется. До этого исследователи чаще фиксировали уменьшение отдельных клеточных популяций, а затем начинается рост других. Первую волну образуют в основном иммунные клетки. Вместе с ними увеличивается количество некоторых клеток лёгких, почек и других органов, чьи свойства изменились под действием стресса или воспаления. Средний возраст в этой модели оказывается отдельным этапом, когда организм переходит от преимущественной потери определённых клеток к расширению других популяций.
Примерно в 16 месяцев у мышей, что исследователи сопоставляют с концом шестого десятилетия человеческой жизни и более поздним возрастом, начинают размножаться специализированные иммунные клетки, связанные со старением. Такие клетки могут поддерживать воспалительные процессы и со временем повреждать окружающие ткани. Их накопление может участвовать в возрастном росте риска сердечно-сосудистых заболеваний, артрита, рака и хронических болезней дыхательной системы.
Наблюдения у людей пока не позволяют проследить весь процесс с той же детализацией, но некоторые результаты совпадают с картиной, полученной на мышах. Анализ белков в человеческой крови показывал заметные сдвиги между серединой пятого и концом шестого десятилетия жизни. На тот же период приходится рост риска ряда возрастных заболеваний, включая рак и некоторые нейродегенеративные болезни, а многие люди начинают замечать более выраженное снижение физических возможностей.
Классическая модель описывает старение как постепенное накопление повреждений в белках, ДНК и других компонентах клетки. Новые данные показывают, что процесс нельзя свести только к равномерному износу. В разные периоды синхронно меняются определённые группы клеток сразу в нескольких органах. По последовательности такие изменения напоминают этапы развития организма, когда клетки разных типов тоже меняют свою численность и программу работы в определённом порядке. При старении перестройка постепенно уменьшает способность тканей поддерживать нормальное состояние и восстанавливаться.
Ещё один аргумент дала эпигеномика. Работа клетки зависит от того, какие участки генома доступны для считывания, а какие остаются неактивными. Если бы возрастные изменения возникали главным образом из-за случайных повреждений, распределение активных и неактивных участков тоже должно было бы меняться менее упорядоченно. Однако на одинаковых возрастных этапах исследователи снова находили одни и те же включённые или выключенные области генома. Всего обнаружили около 280 тысяч участков, состояние которых воспроизводимо менялось при старении в определённых типах клеток.
Такая повторяемость указывает на существование сигналов, которые могут запускать переход между возрастными состояниями. Исследователи уже нашли два возможных уровня управления. Первый связан с белками, которые регулируют активность генов внутри клетки. Второй работает между клетками через выделяемые ими сигнальные молекулы, в том числе цитокины. Цитокины помогают клеткам обмениваться химическими сигналами и способны менять работу соседних тканей.
Полученные результаты не отменяют роль повреждений ДНК, белков и других молекул. Они показывают, что одного постепенного накопления таких дефектов недостаточно для объяснения всей последовательности возрастных изменений. Часть клеточных популяций сокращается ещё в молодости, затем уменьшается число клеток, поддерживающих ткани, а в среднем возрасте начинается рост некоторых иммунных и изменённых воспалением клеток. Одновременно определённые участки генома последовательно включаются и выключаются в зависимости от возраста.
Для будущих способов замедления старения особенно важны редкие клеточные популяции, которые начинают меняться раньше остальных. Исследователи уже выделили несколько таких групп и изучают молекулярные механизмы, управляющие их поведением. Данные также показывают, что способность организма восстанавливать ткани и сохранять устойчивость начинает снижаться ещё до среднего возраста. Поэтому методы, которые когда-нибудь позволят безопасно влиять на возрастные процессы, вероятно, придётся применять задолго до глубокой старости.